sábado, 28 de enero de 2012

¿Resuelto el misterio de la heredabilidad faltante?


La exploración del genoma en busca de aquellos genes que son susceptibles de enfermedades comunes ha dado como resultado encontrar que la mayoría de ellos no existen, siendo la enfermedad genética una fantasía de la ciencia que ha hecho perder tiempo y dinero, al mismo tiempo que la salud de todos nosotros se deteriora.

Por la doctora Mae-Wan Ho, 25 de enero de 2012

¿Dónde están los genes prometidos?

La secuencia del genoma humano se anunció en el año 2000, y el Presidente Clinton dijo que “revolucionaría el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la mayoría, si no todas, de las enfermedades humanas”. Diez años después, la revista Fortune habla de “La gran caída del ADN”. Una encuesta realizada por la revista científica Nature incide en el mismo veredicto: “La esperanza en una revolución contra las enfermedades humanas aún no ha llegado”. 

Es decir, como algunos de nosotros ya habíamos predicho en el año 2000 en los artículos ([1] Human Genome -The Biggest Sellout in Human History, Informe ISIS TWN ) y posteriormente [2] Genetic Engineering Dream or Nightmare, publicación de ISIS).

El Proyecto Genoma Humano ha generado cantidades ingentes de datos desde su creación, pero se ha avanzado muy poco, incluso en áreas aparentemente simples de encontrar los genes responsables de susceptibilidad a enfermedades comunes ((véase [3] Ten years of the Human Genome, SiS 48).

Los genetistas admiten ahora que la genética humana ha estado persiguiendo hasta ahora el misterio de la “heredabilidad faltante” de rasgos comunes. Los estudios de asociación por todo el genoma (véase recuadro 1) es el estándar oro actual en la búsqueda más exhaustiva que se ha podido realizar de genes – se han identificado aproximadamente 2000 variantes genéticas asociadas con 165 enfermedades comunes y rasgos, pero estas variantes sólo parecen explicar una pequeña fracción de la heredabilidad en la mayoría de los casos (4,5).

Estudios de asociación en todo el genoma

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) consisten en escanear de forma rápida los marcadores del genoma completo de muchas personas para encontrar asociaciones de variantes genéticas de determinadas enfermedades o rasgos. Se ha analizado el genoma de miles o decenas de miles de personas de forma simultánea para un máximo de 550.000 polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs) – diferencias comunes en los nucleótidos individuales en lugares específicos del genoma humano con una frecuencia >5% – usando microarrays de ADN (chips de ADN)).

La heredabilidad es técnicamente la proporción de variabilidad de un rasgo en una población debido a los genes. La variabilidad se mide estadísticamente por la varianza, la suma de las desviaciones de la media de la población. La heredabilidad se refiere comúnmente como un componente genético de la variación en comparación con la proporción debida al medio ambiente, lo que es el “componente ambiental”. Hay que tener en cuenta que la heredabilidad se refiere a la variación, y no a la propia característica. La heredabilidad cambia con el medio ambiente. No es raro que la heredabilidad de los caracteres, tales como la producción de leche o la altura de una planta, de una misma cepa genética cambien sustancialmente de un año para otro. Sin embargo, hay una tendencia por parte de algunos científicos, así como de algunos medios de comunicación populares, a asumir erróneamente que cualquier rasgo notable de heredabilidad está predeterminado genéticamente, lo cual definitivamente no es el caso.

¿No hay genes de las enfermedades más comunes?

Sin embargo, la búsqueda de los genes que determinan la susceptibilidad a las enfermedades más comunes se viene realizando desde hace décadas, impulsada en los últimos 5 años por la disponibilidad de los chips de ADN, que permiten la exploración del genoma en más de 50.000 nucleótidos simples de forma simultánea.

Eric Lander ha trabajado en el Board Institute MIT & Harvard, Harvard, Massachusetts, en los Estados Unidos, ha encontrado que la mayor parte de la heredabilidad faltante nunca existió (5). Basan su argumento en la genética biométrica, una disciplina matemática que se ocupa de los rasgos que varían continuamente, tales como la altura, la masa corporal, los índice de CI, o las enfermedades relacionadas con la glucosa en sangre, la presión arterial, u otro aspecto que mida la incidencia de una enfermedad.

Debo señalar que se ha llegado precisamente a la misma conclusión, dada la influencia siempre presente de la epigenética, la influencia del ambiente en el desarrollo (1,3), que ha sido ampliamente confirmado y ampliado desde que se secuenció el genoma humano (ver [6] Death of the Central Dogma y otros artículos de la misma temática, SiS 24; [7] Epigenetic Inheritance – What Genes Remember y otros artículos , SiS 41; [8] Nurturing Nature, publicación científica de ISIS)).

Esta convergencia de los analisis realizados desde la genética molecular y la biométrica es la más contundente refutación del paradigma reduccionistas del determinismo genético de la causalidad lineal de los genes a los rasgos, algo que había hecho del Proyecto Genoma Humano pareciera una empresa convincente, quedando un tanto desacreditado (ver [9] Living with the Fluid Genome, ISIS publication) (Véase también : http://iniciativaciudadanaii.blogspot.com/2010/04/nueva-vision-del-cuerpo-humano-el.html)

Ahora sabemos que gran parte de la variación puede estar relacionada de las relaciones de cada uno con el medio ambiente, y además esas experiencias pueden cambiar y marcar los genes, que influyen en el desarrollo de la persona y, en muchos casos, en la descendencia del individuo. Los genes y el medio operan en una compleja red de interacciones que se extiende a otras generaciones. Esta causalidad fundamental entre los genes y el medio ambiente significa que las contribuciones genéticas y ambientales son inseparables y cualquier intento de asignar efectos lineales a un solo gen está condenado al fracaso.

Vamos a ver como el determinismo genético es finalmente desentrañado en el seno de la genética, a partir de los hallazgos de Lander respecto a los rasgos de las enfermedades comunes y el continuo debate entre inteligencia y coeficiente intelectual ([10] No Genes for Intelligence in the Human Genome, SiS 53).

El componente genético ha sido sobreestimado

En concreto, Lander y sus colegas muestran que la heredabilidad faltante se debe a una sobreestimación de la heredabilidad total ( el componente genético de la variación del rasgo), que asume implícitamente que no hay interacciones de genes ( o genes interactuando con el medio ambiente), algo que se asume pero que parece injustificado. Si incluimos las interacciones de los genes, se obtiene una heredabilidad total mucho menor. En pocas palabras (5), “la heredabilidad faltante no necesariamente se corresponde directamente con las variantes que faltan, ya que las actuales estimaciones de heredabilidad total pueden estar significativamente infladas por las interacciones genéticas”. 

En realidad, las interacciones de los genes no pertenecen al “componente genético” de la heredabilidad. En la genética biométrica, “la heredabilidad en sentido amplio “ H2 incluye los efectos genéticos aditivos, así como los efectos debidos a las interacciones de los genes y cualquier efecto no aditivo, los efectos no lineales debido a los genes. La heredabilidad en sentido amplio es muy difícil de determinar. En la práctica, sólo la “heredabilidad en sentido estricto” h2 (efectos aditivos, efectos lineales debido a los genes) puede ser medida. La heredabilidad en sentido estricto se aplica a los rasgos poligénicos de muchos genes, cada uno con un efecto aditivo pequeño, y se asume implícitamente que se aplican a todos los caracteres poligénicos, desde los inicios de la genétrica biométrica (ver más adelante).

Por lo tanto, los genetistas definen el porcentaje de heredabilidad de un rasgo, rexplained, como una proporción de la variación fenotípica explicada por los efectos aditivos de las variantes genéticas conocidas, h2known, a la variación fenotípica que puede atribuirse a los efectos aditivos de todas las variantes, incluidas las aún no descubiertas, h2all (Ecuación 1).
rexplained = h2known/ h2all       

El denominador h2known puede calcularse directamente a partir de los efectos medidos de las variantes, pero el denominador h2all debe inferirse directamente de los datos de población.

La opinión predominante entre los genetistas es que la heredabilidad faltante se debe a variantes adicionales aún por descubrir, ya sea con alelos comunes de moderado o muy pequeño efecto o alelos ratos (frecuencia de <1%) con un gran efecto (4,5).
La otra posibilidad, tenida en cuenta por el equipo de Lander, es que la heredabilidad falante en realidad no existe, siendo algo que surge de la heredabilidad total, h2all, que se ha sobrestimado, ignorando las interacciones entre los genes.

Por ejemplo, en la enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria del intestino) hasta el momento se han identificado 71 locus asociaciados a los riesgos identificados. Bajo el supuesto habitual de los efectos aditivos, estos locus explican un 21,5% del total estimado de heredabilidad. Las interacciones genéticas podríain explicar casi el 80% restante que falta. ¿Por qué nunca la interacción genética se ha detectado en los análisis de población? Lander y sus colegas señalan que para detectar las interacciones del gen de la enfermedad de Crohn de requieren muestran del orden de 500.000 personas, que rara vez se alcanzan.

Pero la interacción de genes, o epitasis, es algo bien conocido. Se resume en los resultados del Proyecto ENCODE (Enciclopedia de los Elementos del ADN), organizado por el National Human Genome Research Institute de los Estados Unidos, que es un consorcio de 35 grupos de investigación, que ha realizado un examen minucioso del 1% del genoma humano para descubrir cómo funcionan los genes (11). Descubrieron que (12) “Los genes parecen operar dentro de una red compleja e interactúan y se superponen entre sí y con otros componentes, de modo que resulta de difícil comprensión”. Esencialmente el gen como una unidad bien definida, como una unidad separada de una estructura o función ya no se aplica. En cambio, los genes existen como fragmentos esparcidos a lo largo del genoma, y están estructuralmente y funcionalmente interrelacionados con otros genes.

¿Cómo surge la heredabilidad fantasma? 

Lander y sus colegas señalan (5) que en el cálculo de la heredabilidad se explica (Ecuación 1), el numerador h2known se calcula sobre la base de los efectos de las variante sgenéticas individuales. El problema viene de la estimación del denominador h2all. Debido a que no todas las variantes son concodias, su contribución debe ser inferida a partir de las correlaciones fenotípicas en la población. Esto da una heredabilidad aparente h2pop. Y la heredabilidad faltante se estima entonces, suponiendo que h2all = h2pop.

Sin embargo, no hay garantía de que todos los h2all = h2pop, a menos que el carácter sea estrictamente aditivo, y no existe ni la interacción gen-gen, ni interacción entre genes y medio ambiente. Para las características de la interacción de genes, que se aplicaría de una manera realista a prácticamente todos los rasgos comunes y enfermedades h2pop es significativamente superior a h2all. En este caso, aun cuando todas las variantes del rasgo han sido identificadas, la heredabilidad faltante rmissing no adquiere un valor de 0, sino que converge hacia 1 – (h2all/ h2pop), lo que Launder y sus colegas denominan heredabilidad fantasma, rphantom.

Para mostrar cómo la interacciones genéticas crean la heredabilidad fantasma, Lander y sus colegas introdujeron un modelo simple en el que un rasgo depende de la entrada de más de un proceso, la heredabilidad fantasma – lo que sigue faltando, incluso cuando todas las variantes genéticas han sido identificadas. En la enfermedad de Crohn, por ejemplo, sólo con 3 entradas sons suficientes para explicar el 80% de la heredabilidad fantasma.

Del mismo modo, las interacciones entre los genes y el ambiente pueden producir la heredabilidad fantasma adicional (como de hecho desconoce el paradero de otras fuentes tales como los efectos epigenéticos).

Estudios muy defectuosos en gemelos

El marco típico para el análisis de los rasgos humanos insiste en negar de forma sistemática la epistasis, suponiendo que los genes actúan de una manera puramente aditiva, de modo que cada gen contribuye a una pequeña cantidad de una determinada característica, que se resume en función del número de genes que estén presentes.
Una medida de la heredabilidad aparente h2pop (ACE) asume la varianza genética aditiva, así como los componentes comunes del medio ambiente y entornos únicos de varianza, siendo la definición corriente de heredabilidad aparente: h2pop (ACE) = 2(rMZrDZ), where rMZ and  rDZ, son las características fenotípicas (los rasgos medidos) la correlación entre los gemelos monocigóticos (compartiendo el 100% de sus genes) y dicigóticos (compratiendo el 50% de sus genes), mientras que el medio ambiente que comparten su supone que es común, incluyendo el ambiente materno.

Para ser realistas,
h2pop (ACE) = h2all + W                                                              (2­)

donde W representa la suma de las variaciones debidas a todas las adiciones posibles y no las interacciones aditivas entre los genes. El punto crucial es que si hay alguna interacción de genes, entonces W>0, por lo que h2pop (ACE) sobreestima h2all.

Por desgracia, no ha habido manera de estimar W a partir de los datos de la población. En la mayoría de los estudios en humamos, la solución consiste en asumir que no hay interacciones entre los genes, en cuyo caso W=0. Por lo tanto, los estudios realizados en gemelos sobreestiman de modo sistemático la contribución genética a las enfermedades y otros rasgos, sobre, la polémica en torno al cociente intelectual (véase 10).

Asunción aditiva fundamental para la genética biométrica

Lander y sus colegas no son los primeros en exponer los supuestos defectos de la genética biométrica clásica. Helen Wallace, de GeneWatch, Reino Unido, ya publicó una crítica similar hace 5 años (13): las interacciones gen-gen y del gen con el medio ambiente podrían reducir la heredabilidad calculada muy por debajo de los métodos de estudio estándar, basándose en los cálculos del genetista británico Ronald Fisher, que en 1918 supuso que los genes actuaban de forma aditiva.

Implicaciones

La implicación principal es que la búsquedas de genes de susceptibilidad es prácticamente inútil. De hecho, Lander y sus colegas (5) y otros (4) dicen que el objetivo principal de la genética médica es la identificación de las vías y los procesos subyacentes análogos a la caza de mutantes en organismos modelo, y no en “explicar la heredabilidad” o en “la paciente predicción personalizada de riesgos”.

Sin embargo, existen implicaciones más amplias en las políticas de salud. Los Gobiernos y las Empresas han tenido mucho interés en establecer bancos biológicos (biobancos) del genoma desde que se secuenció el genoma humano (véase [14] Human DNA ‘BioBank’ Worthless and other articles in the series, SiS 13/14). El Gobierno del Reino Unido está presionando para que las empresas puedan acceder a los registros de salud pública para impulsar el descubrimiento de las enfermedades genómicas (15). Sin embargo, si la contribución genética a la enfermedad es en gran parte un fantasma, ¿cuál es el punto de integración de las secuencias del genoma completo de la historia clínica electrónica, ya que la mayoría de esta información es probable que sea clínicamente inútil para la mayoría de las personas? (14,16)

Hay intereses creados que quieren mantener vivo el mito de la genética. Como señala Wallace, la evidencia que presentó en el año 2006, y que Lander y sus colegas presentaron en 2011, no ha tenido ningún impacto en las empresas que realizan pruebas genéticas, como Illumina y 23andMe, que siguen afirmando que todo el mundo tendrá su genoma secuenciado en el futuro, desde su nacimiento o como una cuestión rutinaria de atención sanitaria. El Director de los Institutos Nacionales de Salud, Francis Collins, se ha hecho eco de estas afirmaciones en su libro “El lenguaje populista de la vida” (17). Wallace está convencido, al igual que yo, que (16) “la secuenciación del genoma completa de todas las personas lo que lleva en cuanto a predicción y prevención de la enfermedad es una fantasía de la ciencia y enorme desperdicio de dinero”. 

Una fracción de los recursos de los que se ha visto privada la atención primaria y que tanto se necesita, es la prevención de enfermedades a través de intervenciones ambientales/sociales, como la nutrición, y esto haría que mejorase mucho la salud (así como la capacidad del cerebro) de todas las personas.


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